La pandemia de SARS-CoV-2 dejó tras de sí algo más que una extensa cronología de contagios, hospitalizaciones y desafíos sanitarios globales. A medida que la fase aguda de la enfermedad, caracterizada por la fiebre, la tos y la deficiencia respiratoria, se ha ido comprendiendo mejor, ha emergido un nuevo y complejo rompecabezas biológico: el llamado «COVID persistente» o condición post-COVID. Este estado, definido por síntomas que perduran meses después de la desaparición del virus, plantea interrogantes fundamentales sobre cómo una infección viral puede alterar la fisiología humana a largo plazo.
El enigma es especialmente preocupante en poblaciones que ya conviven con desafíos inmunitarios previos, como las personas que viven con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Los tratamientos antirretrovirales actuales permiten a estas personas vivir con una condición crónica controlable manteniendo su carga viral indetectable. Pero pese al control viral, estas personas viven con una inflamación crónica que provoca un envejecimiento prematuro del sistema inmune, lo cual aumenta el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares, hepáticas o cognitivas de forma temprana.
Evidencias científicas sugieren que el paso del coronavirus por el organismo deja una «firma» molecular o huella en los mecanismos que regulan los genes, incluso semanas después de que el virus haya sido eliminado del organismo. Este fenómeno se sitúa en la vanguardia de la epigenética, una disciplina que estudia cómo los factores externos tales como el ambiente, la dieta, el estilo de vida, e incluso las infecciones pueden «encender» o «apagar» genes sin alterar la secuencia del ADN. Comprender esta reprogramación molecular es vital no solo para descifrar el origen de los síntomas característicos como la fatiga crónica o la niebla mental en pacientes post-COVID, sino también para anticipar cómo estas alteraciones podrían condicionar la salud futura en el contexto de una infección crónica como el VIH.
MicroARN: los directores de orquesta de la célula
Para dimensionar el alcance de estas alteraciones, es útil imaginar el ADN como un vasto libro de instrucciones que contiene los planos para fabricar proteínas, las herramientas fundamentales que las células emplean para ejecutar cada función vital. Sin embargo, la lectura de este libro no es lineal ni estática. La forma en que se leen genes cambia constantemente según el tipo de célula, el nivel de estrés al que esté sometida o incluso la edad del sujeto. En este complejo escenario, los microARN (miRNA) emergen como auténticos interruptores de los genes.
Los microARN son pequeñas moléculas de ARN que no codifican proteínas, pero que poseen la capacidad de regular la expresión génica. Funcionan como «reguladores» o interruptores biológicos: pueden silenciar genes específicos o potenciar la actividad de otros, asegurando que la célula responda adecuadamente a los cambios en su entorno. Durante una infección por SARS-CoV-2, el equilibrio de estos interruptores se altera drásticamente para activar las defensas del organismo.
No obstante, la investigación en biología molecular ha revelado un fenómeno inquietante: en muchos casos, una vez que se produce la eliminación del virus de la sangre (lo que llamamos el aclaramiento viral), estos interruptores no regresan a su posición original. El análisis de una fracción de la sangre, el plasma, mediante técnicas de secuenciación masiva de última generación ha permitido identificar una firma epigenética persistente en personas con VIH que superaron la COVID-19. Incluso transcurridas diez semanas desde la infección, persisten alteraciones en hasta 35 microARN distintos. Esta persistencia indica que, aunque el virus ya no esté presente físicamente, el sistema de control genético permanece en un estado de alerta anómalo o presenta desajustes que podrían comprometer la estabilidad biológica a medio y largo plazo.
El enigma neurológico y la conexión con el cerebro
Uno de los hallazgos en el estudio de estos 35 microARN alterados es su vinculación directa con funciones críticas del sistema nervioso central. El uso de modelos matemáticos y bases de datos de interacción genética ha permitido identificar las rutas biológicas que estos «interruptores» controlan. Los datos indican que además de procesos cardiovasculares y tumorales, estarían alterados algunos de los genes implicados en procesos de neurodegeneración, comunes a enfermedades como el Alzhéimer.
Es fundamental matizar que la presencia de esta firma epigenética no implica que la COVID-19 sea una causa directa e inmediata de estas enfermedades. Lo que la ciencia está observando es que el virus afecta a las mismas «teclas» moleculares que fallan en dichos procesos degenerativos. Un ejemplo destacado es la alteración del gen NUFIP2, que codifica para una proteína esencial para el desarrollo cognitivo normal. Curiosamente, este gen también ha sido identificado como un factor que el propio SARS-CoV-2 utiliza para dividirse dentro de las células que infecta. Del mismo modo, se han observado afectaciones en genes cruciales para la supervivencia neuronal y la regulación de la respuesta inflamatoria, como los llamados «dedos de zinc» (ZNF460 y ZNF264).
Estos hallazgos corresponden a personas con VIH que han pasado una infección por SARS-CoV-2, cuya vulnerabilidad es mayor. Dado que el VIH genera un estado de inflamación crónica de baja intensidad, la COVID-19 irrumpe como un amplificador de esta inflamación persistente, impactando en interruptores epigenéticos encargados de mantener la integridad de sistemas tan importantes como el nervioso.
Un detector de alta precisión: el marcador hsa-miR-374b-5p
La identificación de biomarcadores específicos es una de las metas prioritarias de la medicina moderna, ya que permite diagnosticar estados patológicos invisibles a las pruebas convencionales. En este contexto, la molécula denominada hsa-miR-374b-5p, ha destacado como un «detective biológico» de excepcional precisión. Los análisis estadísticos demuestran que este marcador molecular puede distinguir si una persona con VIH ha sufrido una infección previa por SARS-CoV-2 con una fiabilidad superior al 93%, basándose únicamente en sus niveles de presencia en el plasma sanguíneo.
La relevancia de este marcador va más allá de su capacidad diagnóstica; su función biológica es crítica para la resiliencia del organismo. Se sabe que el hsa-miR-374b-5p regula una familia de genes, los ZEB, fundamentales para la maduración de las células inmunitarias y su especialización en la lucha contra patógenos. La observación de niveles reducidos de esta molécula tras la COVID-19 sugiere que el sistema inmunitario podría encontrar dificultades para «rearmarse» o recuperar su funcionalidad plena tras el estrés de la infección.
Mientras que algunos marcadores, como el hsa-mir-181a-2-3p, muestran una tendencia a normalizarse a medida que transcurre el tiempo desde la infección, otros permanecen alterados por un tiempo indeterminado, actuando como una «cicatriz molecular». La capacidad de monitorizar estos cambios abre la puerta al desarrollo de pruebas diagnósticas que permitan determinar si un paciente requiere un seguimiento clínico más estrecho de su salud neurológica debido a este «marcaje» molecular.
Hacia una medicina de precisión y esperanza molecular
El horizonte que dibujan estas investigaciones apunta inequívocamente hacia la medicina personalizada. Comprender que no todos los pacientes reaccionan de la misma forma ante un virus es el primer paso para ofrecer tratamientos adaptados a cada perfil biológico. En el futuro, el seguimiento clínico de una persona con VIH que ha superado el coronavirus podría ir mucho más allá de la medición de la carga viral o el recuento de linfocitos CD4; se podrían evaluar estos perfiles de microARN para anticipar deterioros cognitivos u otros riesgos como los cardiovasculares antes de que se manifiesten clínicamente.
La ciencia actual nos enseña que la salud no se define únicamente por la ausencia de un patógeno, sino por la preservación de la armonía en la regulación genética de nuestras células. Aunque el SARS-CoV-2 ha demostrado ser capaz de dejar una huella persistente, la tecnología actual nos permite identificar, medir y catalogar su rastro e implicación en el desarrollo de futuras patologias.
Conocer los nombres y funciones de los microARN afectados abre una vía de investigación para futuras terapias dirigidas, cuyo objetivo sería «resetear» estos interruptores epigenéticos y devolver al organismo su equilibrio funcional. La investigación básica con equipos multidisciplinares, en colaboración con clínicos e instituciones hospitalarias y biobancos, nos permite descifrar la letra pequeña de nuestra genética y garantizar un envejecimiento saludable, impulsando la resiliencia biológica frente a las cicatrices que las pandemias dejan en nuestra historia molecular.
Referencia
- Grande-García S., Llamas-Adán M., Crespo-Bermejo C., Lara-Aguilar V., Arca-Lafuente S., Martín-Carbonero L., Ryan P., Santos IL., de Lagarde M., Mican-Rivera R., Moreno S., Resino S., Berenguer J., Briz V (*‡)., Fernández-Rodríguez A (*‡). Beyond COVID-19 in people with HIV: Specific miRNA expression profile persist after SARS-CoV-2 clearance. J Infect Public Health. 2026; 19(3):103108 (A; FI= 4.0; Q1, Public, Environmental & Occupational Health; JCR 2024). PMID: 41456474. DOI: 10.1016/j.jiph.2025.103108.
