Los exosomas son nanopartículas (50-150 nm de diámetro) biológicas de doble membrana lipídica que son secretados por una gran variedad de tipos celulares. Participan en la comunicación intercelular a corta y larga distancia, tanto entre células del mismo tejido como entre órganos distintos, mediante la transferencia de señales biológicas.
Se generan a partir de las nanovesículas intraluminales contenidas en los denominados cuerpos multivesiculares (Fig 1, Vídeo 1), que proceden de los endosomas tardíos. Cuando estos cuerpos multivesiculares se fusionan con la membrana plasmática, liberan su contenido al espacio extracelular y a los fluidos biológicos en forma de exosomas (Fig 1). Estos exosomas son capaces de viajar por todo el organismo y, como tienen muy poco tamaño, atravesar distintas barreras biológicas como la barrera hematoencefálica. En su interior, los exosomas contienen muy diversas proteínas y miRNAs reguladores, por lo que al interaccionar con las células diana, pueden transmitir señales biológicas y alterar el comportamiento y la función de las células a las que se unen.
¿Cómo funciona el sistema inmunitario? ¿Cómo funciona el receptor para el antígeno?
El Tratado histórico y práctico de la vacuna de Moreau de la Sarthe, traducido por Francisco Xavier de Balmis —y publicado en 1803— indicaba, en relación con la vacunación: «Que no os pare el no entender el misterio de cómo una sola gota de fluido vacunal introducida por debajo de la epidermis puede ocasionar un fenómeno tan grande e inesperado como el de liberarnos para siempre del flagelo de la viruela… Y contribuiremos a perfeccionar la gran obra, por tantos sabios apoyada, de llevar a todos los puntos del globo la persecución del agente varioloso hasta su extinción». Hay que tener en cuenta que en aquella época ni se conocía el agente causante de la viruela (hoy sabemos que es un virus), ni siquiera las células que constituían el sistema inmunitario.
Hoy, más de dos siglos después, conocemos muchas de las bases moleculares y celulares que fundamentan la respuesta inmunitaria, y podemos responder a muchas preguntas sobre el sistema inmunitario.
El sistema inmunitario está compuesto por una gran diversidad de células y moléculas cuya función principal es reconocer y eliminar elementos extraños al organismo. De entre toda esta diversidad, los linfocitos T juegan un papel fundamental en la denominada inmunidad celular, al ser los responsables de identificar y destruir células anómalas o infectadas, así como de coordinar la respuesta inmunitaria adaptativa.
La activación del linfocito T comienza con el reconocimiento por parte del receptor de antígeno (TCR, Fig. 1) de los antígenos extraños al organismo como, por ejemplo, una proteína viral o una proteína tumoral. Los antígenos extraños reconocidos por los linfocitos T son generalmente proteínas ajenas al organismo, que son producidos en las células infectadas por los patógenos, y que son capaces de desencadenar una respuesta inmunitaria. Estos antígenos son presentados al linfocito T en la superficie celular de las células presentadoras de antígeno profesionales, como son los linfocitos B o los macrófagos, que también son parte del sistema inmunitario. Además, cualquier tipo de célula del organismo puede presentar antígeno a los linfocitos T tras sufrir la infección con diferentes patógenos (por ejemplo, virus o bacterias), y en este caso el antígeno procede del patógeno.
¿Cuál es la función de los linfocitos T asesinos?
Los linfocitos T asesinos, también llamados citotóxicos, son responsables de identificar y destruir células del propio organismo que presentan alteraciones, como las células infectadas por virus o las células tumorales. Estas células tienen en la superficie antígenos tumorales y pueden exponerlos y presentarlos a los linfocitos T, que los reconocen como extraños al organismo y, de esta forma, desencadenan una respuesta inmunitaria contra los mismos. Tras el reconocimiento del antígeno extraño, ya sea de origen viral o tumoral, por los linfocitos T asesinos, estos van a inducir la muerte de las células infectadas o tumorales y contribuir así a la eliminación de las mismas. La muerte de la célula infectada o tumoral permite eliminar las enfermedades causadas por la propagación de las mismas.
¿Qué función tiene la sinapsis inmunitaria y los exosomas?
Cuando el receptor de antígeno del linfocito T reconoce el antígeno extraño, se desencadena la formación de lo que se conoce como la sinapsis inmunitaria (Fig 1, Vídeo 1), una interacción o unión entre células que es esencial para producir la respuesta inmunitaria. La sinapsis inmunitaria consiste en una unión muy estrecha, pero a la vez dinámica, ya que se concentran receptores y moléculas de adhesión, entre el linfocito T y la célula que presenta el antígeno extraño, que puede ser una célula tumoral.
Esta interacción celular produce la activación y secreción, por parte del linfocito T, de exosomas, que son vesículas secretadas en el hueco sináptico hacia las células presentadoras de antígeno (Fig 1, Vídeo 1). Los exosomas pueden inducir la muerte de la célula infectada o de la célula tumoral, ya que transportan factores inductores de muerte celular.
El estudio de cómo se produce la interacción celular en la sinapsis y de cómo se regula en la misma la secreción dirigida de exosomas, así como de los componentes que controlan esos procesos en el linfocito T, se lleva a cabo en distintos laboratorios, como es el caso del nuestro. Conocer cómo se puede impedir una secreción exagerada de exosomas por parte de los linfocitos T durante ciertas enfermedades autoinmunes, puede contribuir a atenuar dichas respuestas y evitar la enfermedad. Además, facilitar la activación y función de los linfocitos T asesinos dirigidos contra las células tumorales permitirá reforzar la inmunoterapia adoptiva utilizada contra ciertos tipos de cáncer, favoreciendo así la erradicación del tumor.
¿En qué consiste la inmunoterapia adoptiva con linfocitos CAR-T? ¿Cómo podemos enseñar a los linfocitos T a matar a las células tumorales?
La inmunoterapia adoptiva con linfocitos CAR-T se basa en equipar a los linfocitos T del paciente, mediante técnicas de biología molecular, de un receptor de antígeno híbrido (CAR). Este receptor combina, por un lado, la especificidad contra un determinado antígeno tumoral ya conocido y, por otro, la capacidad que el receptor de antígeno tiene de desencadenar una respuesta inmunitaria (Fig. 2), tras la formación de la sinapsis inmunitaria y la consiguiente liberación de exosomas en el hueco sináptico (Fig. 3). Es decir, el receptor CAR permite a los linfocitos T identificar un objetivo tumoral concreto y activar contra él una respuesta citotóxica específica (Vídeo 2).
Los exosomas, entre otros factores, se unen a las células tumorales y pueden producir su eliminación (Vídeo 2), al transportar moléculas inductoras de muerte. La terapia CAR-T, actualmente, funciona muy bien para tumores hematológicos (linfomas y leucemias), pero no para tumores sólidos (fibrosarcoma, glioblastoma, etc.) y presenta algunos efectos secundarios como el síndrome de liberación de citoquinas, que limitan su éxito terapéutico.
¿Cómo pueden servirnos los exosomas producidos por las CART para eliminar células tumorales y curar el cáncer?
Las limitaciones y los efectos secundarios de la terapia CAR-T han impulsado los esfuerzos de investigación para tratar de reducir la necesidad de infundir estas células directamente en los pacientes. En los últimos años, se ha observado un mayor interés en el desarrollo de exosomas, para el tratamiento del cáncer. Los exosomas originados a partir de células CAR-T presentan el propio CAR en su superficie, con lo que conservan la especificidad antigénica de las CAR-T contra las células tumorales, que viene conferida por el propio CAR.
Además, han demostrado capacidades prometedoras, incluyendo su capacidad para superar barreras biológicas, como la barrera hematoencefálica y barreras hemato-tumorales. Además, no menos importante es la capacidad que tienen los exosomas, por su tamaño, de distribuirse muy rápidamente por los fluidos biológicos, con lo que pueden alcanzar muy rápidamente las metástasis emergentes. Su menor toxicidad inespecífica comparado con las CAR-T, incluyendo un menor riesgo de síndrome de liberación de citoquinas, permite su empleo como agentes de inmunoterapia exenta de células CAR-T, lo que podría simplificar los procesos de aprobación regulatoria. A todo esto, se suman ventajas logísticas asociadas como su producción y análisis ex vivo o su almacenamiento, ya que presentan mayor estabilidad que las células CAR-T productoras.
Además, debido a su baja inmunogenicidad en infusiones heterólogas, los exosomas de CAR-T pueden penetrar tumores sólidos de forma segura y, de forma más eficaz, transferir componentes de ARN que potencian las respuestas inmunitarias y restringen la actividad de las células supresoras, y pueden además administrar medicamentos contra el cáncer en tumores sólidos para obtener mejores resultados del tratamiento.
En los estudios preclínicos recientes, los exosomas procedentes de CAR-T tuvieron potentes efectos antitumorales con una toxicidad mínima. Aunque todavía no se ha producido el salto al uso clínico de los exosomas procedentes de CAR-T, se espera sin duda un futuro terapéutico prometedor para los mismos.
Referencias
- Calvo V and Izquierdo M. T Lymphocyte and CAR-T Cell-Derived Extracellular Vesicles and Their Applications in Cancer Therapy. Cells. 2022, 11 (5), 790. doi: 10.3390/cells11050790.
- Javier Ruiz-Navarro, Víctor Calvo, Manuel Izquierdo. Extracellular vesicles and microvilli in the immune synapse. Front. Immunol. 2024. 14: 1324557. doi: 10.3389/fimmu.2023.1324557.
- Wang, J. S., Schellenberg, S. J., Demeros, A., & Lin, A. Y. (2025). Exosomes in review: A new frontier in CAR-T cell therapies. Neoplasia (New York, N.Y.), 62, 101147. doi: 10.1016/j.neo.2025.101147
Manuel Izquierdo Pastor
Doctor en Ciencias Químicas. Investigador Científico CSIC
Manuel Izquierdo Pastor es científico del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM), CSIC-UAM
Javier Ruiz Navarro
Doctorando en Biociencias Moleculares Graduado en Biotecnología
Javier Ruiz Navarro es científico del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM), CSIC-UAM
