El cerebro es un órgano con enormes demandas energéticas. Para funcionar correctamente, necesita un suministro constante de glucosa y una estrecha cooperación entre neuronas y astrocitos, unas células que entre otras funciones dan soporte energético al sistema nervioso. En este sentido, se considera que los astrocitos absorben glucosa del torrente sanguíneo, la transforman en lactato mediante glicólisis, y la entregan a las neuronas para alimentar su metabolismo oxidativo. Esta interacción se conoce como “acoplamiento metabólico astroglía-neurona” y es esencial para la actividad cerebral y las respuestas conductuales.
En este contexto, nuestro estudio explora cómo los receptores cannabinoides de tipo 1 (CB1), presentes en las mitocondrias de los astrocitos, modulan el metabolismo energético del cerebro y alteran funciones neuronales y conductuales. Hemos demostrado que la activación de estos receptores mitocondriales por compuestos como el tetrahidrocannabinol (THC), que es el principal compuesto psicoactivo de la planta Cannabis Sativa, reduce la producción de lactato por los astrocitos, lo que repercute negativamente en la función neuronal y en conductas sociales en ratones. Estos hallazgos revelan un nuevo nivel de regulación energética en el cerebro y vinculan de forma directa la señalización cannabinoide con procesos metabólicos y conductuales.
Astrocitos, mitocondrias y receptores cannabinoides
La mayoría de los efectos del cannabis se atribuyen a su acción sobre los receptores CB1, abundantes en el sistema nervioso central. En los últimos años, se ha demostrado la presencia funcional de CB1 en las mitocondrias (mtCB1) de los astrocitos, una localización poco convencional para un receptor tradicionalmente asociado a la membrana. Este descubrimiento plantea nuevas preguntas sobre su función: ¿pueden estos receptores mitocondriales modificar el papel de los astrocitos en el metabolismo cerebral de forma significativa?
Nuestro estudio identificó que los receptores mtCB1 en astrocitos regulan la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial, en particular el complejo I, cuya actividad se redujo significativamente tras la activación con agonistas cannabinoides como THC. Esta regulación mitocondrial no se observó en astrocitos carentes del gen CB1, lo que demuestra la especificidad del efecto. Además, el uso de variantes del receptor que no se dirigen a las mitocondrias permitió confirmar que la localización subcelular del CB1 es esencial para su función metabólica.
Un mecanismo molecular específico: el complejo I mitocondrial
El complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial es crucial para la generación de energía en forma de ATP. En los astrocitos, la activación de los mtCB1 induce la inestabilidad del complejo I, lo que deteriora su función. En concreto, se observó una reducción en la fosforilación de NDUFS4, una subunidad clave del módulo N del complejo I, que dependía de la activación de los receptores mtCB1.
Esta disminución en la fosforilación lleva a una menor estabilidad del complejo, reduciendo la eficiencia respiratoria y alterando el equilibrio redox celular. Reintroducir una forma mutada de NDUFS4 que simula la fosforilación normal previene todos estos efectos, lo que demuestra la relevancia del sitio Ser173 en la cascada molecular iniciada por mtCB1.
Impacto en el metabolismo del lactato
Uno de los efectos metabólicos más relevantes observados tras la activación de los mtCB1 fue la disminución de la producción de lactato por los astrocitos, una consecuencia directa de la menor actividad del complejo I. El lactato es el principal producto de la glicólisis astroglial y actúa como fuente de energía para las neuronas.
Además, se evidenció que la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mROS), esenciales para la activación de la vía HIF-1α que regula la glicólisis, también disminuyó. Esta represión de la vía HIF-1 disminuye la transcripción de genes relacionados con la glicólisis, limitando aún más la producción de lactato.
Consecuencias sobre las neuronas: estrés energético y oxidativo
La reducción de lactato afecta directamente a las neuronas, que dependen de este metabolito para sostener su actividad. En co-cultivos de astrocitos tratados con THC y neuronas sin tratar, se detectaron signos claros de estrés energético y oxidativo en las neuronas, como caída del potencial mitocondrial y aumento de mROS.
La suplementación externa con lactato revirtió estos efectos, lo que confirma que la deficiencia de lactato astroglial es la causa del daño neuronal observado. Esta relación demuestra cómo una alteración metabólica en los astrocitos puede repercutir negativamente sobre la fisiología neuronal, afectando su viabilidad y función.
Alteraciones en la conducta social
Uno de los aspectos más sorprendentes del estudio fue la relación entre la activación de mtCB1 y cambios en el comportamiento social de los ratones. En ensayos de interacción social, la administración de THC produjo una clara disminución de la interacción social, efecto que no se observó en ratones carentes del receptor CB1 en astrocitos. Este déficit social también fue restaurado al administrar lactato por vía intracerebroventricular.
Estas observaciones se acompañaron de análisis metabólicos que mostraron una reducción en la conversión de glucosa a lactato en el cerebro de los animales tratados con THC, lo que refuerza la hipótesis de que la vía metabólica modulada por mtCB1 impacta directamente en la conducta.
Relevancia para la neurobiología y la farmacología
El hallazgo de que un receptor cannabinoide mitocondrial puede regular el metabolismo energético de los astrocitos y, a través de este, influir en la función neuronal y el comportamiento, tiene implicaciones significativas para la neurociencia y la farmacología de los cannabinoides. Estos resultados invitan a reconsiderar el papel de los astrocitos en los efectos neurológicos del cannabis, y abren nuevas vías de investigación sobre el uso terapéutico o los efectos secundarios de los cannabinoides. Además, nuestros resultados sugieren que el sistema endocannabinoide puede modular no solo la sinapsis, sino también el metabolismo cerebral, lo que amplía su espectro funcional.
Referencias
- Jimenez-Blasco, D., Busquets-Garcia, A., Hebert-Chatelain, E., et al. Glucose metabolism links astroglial mitochondria to cannabinoid effects. Nature. (2020). doi: 10.1038/s41586-020-2470-y
Arnau Busquets Garcia
Doctor en Biomedicina
Academia Joven de España
